演化游戏里的最强王者:癌细胞开挂的方式被找到了!


撰文丨杨心舟

癌细胞也需要演化

当一些人谈论癌细胞的发展时,总认为癌细胞是一些正常细胞获得了一两个突变后,就开始不受控制地生长了。癌细胞从出现到扩增,它的胜利之路也会走得很轻松——一些小突变让它们获得了生长优势,于是就赢得了身体的控制权。

但实际上,癌细胞想要赢,达到力压其他细胞的程度,它需要很多先天“努力”和后天条件。有些科学家也将其称作“适应性癌发生”,其中关键的点就认为癌细胞是如同其他生物一样,需要经历漫长的演化过程,才能通过自然选择获得优势。而癌细胞既需要自身突变支持,也需要周围的环境给予正向选择。

科罗拉多大学的分子生物学家James DeGregori就是支持该观点的科学家之一,他认为人一生中细胞的突变,大约在个体18岁的时候就已经有了一半。但在年轻时,几乎所有细胞都保持着高增殖水平,因此即使有些细胞获得了癌突变,可能优势也体现不出来。这也是为什么随着年龄增长,人体代谢水平下降后,癌症病发率显著提升。

当然,儿童和青少年癌症患者,体内可能也会出现适合癌细胞生长的条件,例如儿童白血病常常高发于发达国家,一种观点是这些地区医疗系统发达,卫生水平高,因此儿童在出生后,免疫系统遭受的攻击要远低于贫困地区的儿童。但这反而会导致这些儿童在往后更容易免疫过激,从而引发对癌细胞生长有利的炎症反应。

如果说这些微环境是后天条件,那么癌细胞获得的突变就是先天条件了。在一些研究看来,和细胞周期有关的突变是癌细胞取胜的关键,例如修复基因突变,周期蛋白P53突变。但事实上,正常细胞和癌细胞里P53的突变发生率相差不多,这说明仅仅有这些突变,对于推动癌细胞演化来说还远远不够。

除了细胞周期,免疫似乎也能解释一部分原因,如果监测和清除异常细胞的免疫系统的相关基因发生了突变,那么可能会让癌细胞有了可乘之机。但这也不是全部的答案,根据Carcinogenesis的一项研究,像免疫缺陷的艾滋病患者,除了卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤,其他癌症的发生率并没有显著提升。按照理论来说,没有了免疫系统的保护,癌细胞应该更容易出现和传播,所以癌细胞可能还需要更多条件来推动自己的演化计划。

窥测演化策略

包括Carcinogenesis这项研究在内,许多研究都推测癌细胞还有着不为人知的演化方式。《自然》的一项最新研究指出,癌细胞中常见的染色体不稳定性很可能参与了癌症的发展和演化过程。这种不稳定性会直接造成体细胞基因拷贝数改变(SCNAs)的现象。

这种变化并不只是单个基因上单个位点的小打小闹,而是涉及更广的基因区域变化,比如长片段基因丢失,获得额外的基因拷贝,甚至直接丢失或者获得整条染色体。“癌细胞演化过程中,其基因经历的结构变化远超我们的想象。”论文主要作者Roland Schwarz表示。

癌细胞中的SCNAs原本很难具体观测,但新研究开发了一套算法“refphase”和统计分析方法,使得细致研究SCNAs现象成为了可能。这一套分析方法可以估计癌细胞最初的基因拷贝数状态,并且与往后演化形成癌细胞亚克隆时进行比较。亚克隆是癌细胞独特的现象,因为即使肿瘤由一团最初的癌细胞发展而来,但肿瘤不同区域的细胞,即亚克隆携带的基因也不一样,这是它们有选择性地获得和丢失染色体的结果

Schwarz等人一共选取了1421份肿瘤样本作为分析对象,这些样本来自22种肿瘤类型,并且每个肿瘤的不同部位都提供了样本组织,用来比对不同区域的亚克隆基因状态。结果显示,99%的肿瘤都至少带有一种亚克隆,而在45%的肿瘤中,有超过1/5的基因组都是亚克隆SCNAs,这说明,在癌症在演化过程中,染色体非常不稳定。一些乳腺癌细胞系中,亚克隆基因比例已经高达44%。

而在原始的癌细胞中,有49%的样本会出现染色体丢失现象,例如丢失人类白细胞抗原基因,甚至8号染色体短臂完全消失,变成单倍拷贝。而还有一些基因区域,癌细胞明显喜欢进行扩增,例如1号染色体上的BCL9,MCL1和ARNT,这几个是癌细胞很喜欢的基因,MCL1可以抑制细胞凋亡提高细胞存活率,ARNT可以影响缺氧通路,制造肿瘤生长有利条件。

另外,还有一些基因也是癌细胞倾向于进行多倍扩增的,例如扩增TERT基因用于制造端粒,扩增MYC基因用于生长和增殖。尤其是MYC这种经典的癌基因,对于肿瘤生长非常关键,而近期有其他研究发现,MYC基因也参与了肺腺癌到脑部的肿瘤转移过程,转移癌中MYC基因非常富集,说明从早期癌症到演化成转移癌,带有MYC 扩增的亚克隆就可能获得了巨大的演化优势。

除了选择特定的基因,许多癌细胞还会选择性地仅获得或仅丢失来自父系或母系的染色体,例如同一块癌组织的一个区域会对父系染色体下手,而另一区域的细胞会选择母系染色体。目前看来,这一系列事件是平行进行的,都属于癌细胞的演化法则,只是执行的版本不同。

而究竟丢失和获得染色体带来的演化优势是固定的还是随机的,研究仍然不确定。不过,包括Schwarz在内的作者都肯定,这些染色体的大幅度变化会贯穿癌细胞的一生。不仅仅只是单个基因,单个位点的变化,而是大范围的染色体不稳定性推动着癌细胞的演化和胜出。

尽管这种疯狂的演化策略是癌细胞最终占据其他细胞生存空间的手段,但也可能成为未来科学家进行重点打击的方向。如果削弱演化优势就能阻止癌细胞发展,那么癌细胞的演化优势也能转变成医疗的优势。Schwarz也已经将整套算法上传到公共数据库,供全世界的科学家继续分析癌症的演化策略,我们也期待科学家能尽早地将癌细胞这位演化王者从宝座上拉下来。

(原标题:演化游戏里的最强王者:癌细胞开挂的方式被找到了!)

(责任编辑:张祖韬_NT5054)

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